导 语

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、湖北省抗癌协会、北京生命绿洲公益服务中心主办，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科承办的“2020临床细胞免疫治疗及造血干细胞移植大会”上，高博医学（血液病）上海研究中心医疗院长王椿教授就“异基因造血干细胞移植治疗骨髓纤维化”进行了分享。

异基因造血干细胞移植是能够治愈骨髓纤维化的一种治疗手段。但目前国内的应用还比较少，究其原因主要是临床医生对以下几方面问题的认识还不够清晰。

• 骨髓纤维化是否是阻碍HSCT移植的因素？

• 如何选择移植对象？

• 目前的治疗效果如何？

• 是否需要进行脾脏切除？

JAK-STAT通路

临床上，医生通过应用芦可替尼治疗骨髓纤维化（MF）。但芦可替尼能够彻底治愈吗？骨髓纤维化主要是由于骨髓间充质多能干细胞基因突变引起的克隆性扩张。这种恶性骨髓增生过程会导致分泌多种促纤维化、血管生成和炎性细胞因子，最终导致多克隆骨髓纤维化。该生物过程主要通过JAK-STAT通路进行调控。

• 无论是否存在JAK2V617F突变，JAK-STAT通路的失调都是导致该病临床表型的关键因素。

• JAK-STAT通路在造血细胞的分化发育和免疫系统的功能中起着关键作用。

• JAK-STAT信号在MF的发病机制中也与它在介导促炎性细胞因子信号中的作用有关。

• 这些细胞因子在骨髓增生性疾病环境中升高，导致MPN的衰弱症状。

中国PMF诊疗共识推荐芦可替尼适用人群包括：症状性脾脏肿大患者；存在影响生活质量的MF相关症状；MF导致的肝脏肿大和门脉高压患者等。但芦可替尼仅能够通过调节JAK-STAT通路缓解病情，无法彻底治愈疾病。

移植为什么能够治愈骨髓纤维化？

• 清除突变肿瘤干细胞预处理放化疗移植物抗肿瘤作用

• 继发性反应消退，多种细胞因子释放停止骨髓纤维化消失临床症状和体征逐步改善，如脾脏缩小

移植物的抗肿瘤作用

• Kröger N报道移植后骨髓纤维化的程度迅速改善，我们的研究结果类似。

• 急性GVHD的发生可以降低原发疾病的复发率，在移植后成功的患者中发现骨髓纤维化程度亦逐渐减轻，所以移植物抗肿瘤机制（GVL）效应在疾病的缓解中起重要的作用。

• Byrne JL, Cervantes F等报道淋巴细胞输注（DLI）同样可以减轻纤维化程度。

如何选择移植对象？

首先应根据原发性骨髓纤维化患者的预后进行分层。主要工具包括：国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）以及DIPSS-plus等。前者用于初诊患者，后两者可用于病程中任意时间。

根据预后分层，患者被分为低危、中危1、中危2、高危四组。

不同危险分层的患者预期生存也存在差异，对于生存小于5年的患者来说，更应该进行HSCT。

移植推荐共识

DIPSS中危-2组/高危组：**异基因造血干细胞移植，年龄没有特定上限

DIPSS中危-1组：个体化决策

• 高危的细胞遗传学

• 外周幼稚细胞升高，严重的血小板减少

• 基因突变：JAK2V617F低负荷，以及IDH, ASXL1, SRSF2,EZH2突变

需要注意的是，CALR和ASXL1突变是独立于DIPSSplus评分的两组突变。CALR突变通常预后较好，ASXL1突变则预后较差。

清髓性移植治疗IMF是否可行？

1999年年Guarldiola等率先采用清髓预处理方案移植治疗原发性骨髓纤维化。结果显示：入组55例患者5年生存率为47%；同胞全相合供者OS率为54%；而大于45岁年龄组OS率仅为14%。

2010年国际骨髓移植研究中心入组229例患者研究显示：MSD组+100天移植相关死亡率为18%，MUD组则为 35%；5年OS率分别为37%、30%；5年PFS率分别为33%、27%。

异基因干细胞移植可以使一部分MF患者获得治愈，但骨髓纤维化高发群体为老年人、清髓预处理方案毒性较大，常出现预处理相关并发症如感染和GVHD等导致患者死亡。

DIC移植治疗IMF是否可行？

目前有许多移植中心采用了减低剂量的预处理方案（RIC）：减少传统预处理方案中马利兰，CTX，TBI的剂量；同时加用福达拉滨，以减轻预处理相关的毒性。我们的方案加入5-10g Ara-C。

2009年Kröger等较早报道采用Flu+ Bu预处理方案。103例骨髓纤维化患者33例为 MSD，70例为 MUD。结果显示：2例患者植入失败，3年复发率为22%，1 年的累积非复发死亡率为16%，5年OS、PFS率分别为67%、51%。

2013年Gupta 等报告了入组 233 例PMF患者的结果。34%为MSD，21%为MUD，余为无关不全相合供者。5年OS率分别为56%、48%、34%，5年累积非复发死亡率为24%，PFS率为27%。

根据各位学者的研究经验，影响移植结果因素主要包括：

• 移植后纤维化减退的时间以及减退程度是影响OS率的独立预后因素

• HLA相合无关供者

• 脾肿大

• 移植前多次红细胞输注

• MUD 是独立的预后危险因素

王椿教授团队经验

MF预处理方案：Flu 30 mg/m2/d，或Cladribine 10mg/d, -6至-2天；Ara-C 1-2 g/d，-6至-2天，Bu 3.2 mg/kg/d, 2-3d，TBI 3 Gy，d-1

患者基线特征：男性8例，女性6例，共14例。中位年龄33岁（29-57岁）。DIPSS：高危患者10例，中危2患者4例。MF7例，3例继发MF已AML转化。排除意外因素之后，5年生存率达92%。

总结

Allo-HSCT是目前**可能治愈PMF的治疗方法，但治疗相关死亡率较高。常规强度预处理的allo-HSCT患者的1年治疗相关死亡率约30%，总体生存率为50%。减低预处理强度后，5年中位生存率约为45%，与治疗相关和复发相关死亡率相近。对于预期中位生存期短于5年且符合移植条件者，应谨慎权衡allo-HSCT相关合并症的风险。如选择allo-HSCT，应咨询有丰富HSCT经验的医生。

专家介绍

王椿

■ 高博医学（血液病）上海研究中心闸新医院医疗院长

主任医师、博士生导师，拥有 30 多年血液内科临床及实验研究经验。原上海市第  一人民医院血液科主任，曾多次在《Blood》和《Experimental Hematology》上发表论文，并在血液疾病领域创造了多个成功治疗先例。

主攻方向：造血干细胞移植和血液科感染的防治。擅长：复发难治性白血病、成人特别是老年人移植、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、重型再障等恶性疾病的诊治。

上海医学会第九届血液学分会主任委员，上海医学会感染与化疗专业委员会副主任委员，上海医师协会血液专科分会副会长，中华医学会第八届血液学分会委员兼秘书长, 感染学组副组长，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会血液学专科分会委员。