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王椿教授分享造血干细胞移植治疗T细胞肿瘤进展

发布时间：2020-07-07 浏览次数：

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2020年6月18日，由高博医疗集团、北京医学奖励基金会联合主办的“高博医学论坛——造血干细胞移植诊治新思路研讨会”顺利举办。本次研讨会邀请多位国内血液肿瘤领域专家分享造血干细胞移植技术、移植合并症的预防与治疗的进展。

本次研讨会上，高博医学（血液病）上海研究中心医疗院长王椿教授为大家带来了《HSCT治疗T细胞肿瘤》的精彩报告，我们整理如下。

病例分享

患者，女性，38岁。2017年11月发现左膝处皮下结节，质硬，进行性增大，皮肤破溃，周围皮疹。无B组症状。2018年12月进行皮肤活检诊断原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤。肿瘤细胞免疫酶标:

CD20-, CD79a-, CD3-, CD2+, CD4+, CD8个别+, CD56-, CD30+, MPO-, CD123-, ALK-, LCA+, Gran-B-, TIA-1-,穿孔素-, Ki-67+80%-90%。PET/CT示左侧膝关节皮肤及皮下软组织不均匀异常增厚，FDG代谢异常增高（SUVmax16.1）；左侧髂窝及双侧腹股沟淋巴结FDG代谢不均匀异常增高。（以左侧腹股沟为明显，较大者约1.5×1.1cm，SUVmax5.2）骨髓涂片+流式+活检：未见淋巴瘤侵犯。诊断：原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤ⅡA。

图1PET/CT示左侧膝关节、左侧髂窝FDG代谢异常

外院治疗经过

患者在外院接受了CHOP方案治疗，4个疗程后，CT显示左侧膝关节处病灶消退明显；但左侧腹股沟区新发肿块，质硬，约鸽蛋大小。

图2左侧膝关节处病灶消退明显

图3左侧腹股沟区新发肿块

后更换了治疗方案，使用VP16联合西达本胺进行治疗，治疗后没有效果。腹股沟区肿块仍进行性增大，右侧臀部出现新发病灶。再做腹股沟淋巴结穿刺活检，病理结果仍是间变性大细胞淋巴瘤, ALK阴性, CD30阳性。TP53、DUSP22、TP63基因都是阴性，骨髓活检未见肿瘤细胞侵犯。后更换DA-EPOCH方案，3个疗程仍然无效，双侧腹股沟出现皮下肿块，左侧较著，进行性增大。患者做了自体干细胞采集，冻存，准备做自体移植。应用一次CD30单抗无效，局部肿块增多增大，皮肤破溃。

图4局部肿块增多增大，皮肤破溃

我院治疗经过

2019年11月转入我院。考虑到患者既往只使用过一次CD30单抗，我们又给患者用了3剂CD30单抗，仍然无效。于是针对该患者设计了新的治疗方案，以阿扎胞苷为主，加小剂量环磷酰胺持续点滴7天，1天脂质体阿霉素。使用该方案治疗后，患者腹股沟区肿块缩小，达到CR。2019年12月患者出现全身新发皮疹、四肢为著、瘙痒明显。

图5治疗后肿块缩小

图6PETCT显示病灶代谢明显降低

T细胞肿瘤需要做异基因移植，我们给患者选择了同胞单倍体异基因造血干细胞移植。预处理方案TBI共10个Gy分5次照射，环磷酰胺50mg/Kg×2d， ATG2.5mg/Kg×5d。

GVHD预防方案使用他克莫司作为一线预防，加短程MTX。10天后，供者细胞植入。

通过这个病例，我们认为复发/难治的T细胞淋巴瘤行自体移植没有优势，最终还是要靠异基因移植利用GVL来达到长期缓解、治愈。我们的治疗方案特点在于预处理方案包含了TBI，加入ATG，既可以预防GVHD，又能提高抗T细胞肿瘤作用。

HSCT治疗T细胞肿瘤现状

T细胞肿瘤主要包括T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL)和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。T-LBL在WHO病理分型中属于高侵袭性淋巴瘤，预后很差，5年的OS为32%，EFS仅22%。一旦复发，无标准的治疗方案。PTCL化疗后原发耐药接近30%，3年无进展生存（PFS）仅为32%，一旦复发，生存期仅5.5月。两者只能通过异基因造血干细胞移植才有可能治愈。

异基因造血干细胞移植术能改善复发难治患者的预后，但移植后的总生存期（OS）每个中心报告均不相同，在30%-40%左右。无论对于T-LBL，还是复发难治的PTCL，目前所有的文献报告均以回顾性，单中心的研究为主，发病率不高且样本量小，难以得出比较明确结果。我们现在研究的重点是含多克隆抗T细胞抗体（ATG）预处理方案是否能提高异基因造血干细胞移植治疗恶性T淋巴系统肿瘤的效果，降低复发率。

ATG的适应症是作为器官移植排斥的预防与治疗，我们主要用作再生障碍性贫血的治疗以及GVHD的预防和治疗。ATG耗竭T细胞的机制在于血液和外周淋巴组织中的剂量依赖性T细胞耗竭，包括补体依赖性裂解、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）以及Fas/FasL细胞凋亡的诱导作用。

ATG对正常淋巴细胞有清除作用，那么其对T细胞淋巴瘤细胞有没有抗白血病作用？这是我们最早关注的问题。2009年德国发表了一项研究，研究发现淋巴细胞加ATG后有促凋亡的作用，而且对髓系也有促凋亡作用，其在体外可以直接诱导细胞系的凋亡。2012年我们开展的一项研究也证明了多克隆抗体能够诱导人类白血病细胞的凋亡和细胞毒性，并呈时间依赖性以及浓度依赖性。不同的细胞系，包括骨髓瘤细胞系，都可诱导凋亡。此外，我们还开展了进一步的工作，发现增加补体可以提高ATG诱导凋亡的作用。

随后我们开展了一项单中心临床研究，评估了临床中使用异基因造血干细胞移植预处理方案加入ATG治疗高侵袭性T细胞肿瘤患者的疗效，研究结果发表在Blood Cancer Journal。研究共纳入23例病例，55岁，最小7岁。T急淋5例，T细胞淋巴瘤18瘤，T淋母为主，其他为外周T。预处理方案为TBI10个Gy分5次照射，环磷酰胺2次，加VP16，加ATG。研究结果显示，6例移植前CR患者，移植后均为CR，全部存活(最长的9年，最短的2年），所以移植前获得CR的患者应用我们的方案做异基因移植结局良好。3例移植前PR患者，虽然移植后获得CR，但仍有2例复发。14例移植前没有缓解（NR）或者进展的（PD）的患者中，移植后13例移植后达到CR，1例PR，随访中3例复发，2例发生严重GVHD。总反应率是95.7%（22/23），2年OS为69.6%，总复发率是21%（5/22），明显下降。

我们检索了异基因干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤的相关文献进行比较，检索到一项发表于Ann Oncol的样本研究，共纳入52例患者。移植时疾病状态为：23例患者为CR，16例PR，5例复发，8例诱导失败。我们研究中大部分患者为进展或者没有缓解（14例）。我们研究的患者以T淋母为主，恶性程度更高，治疗难度比较大。

从研究结果来看，该文献中亲缘全相合46%，GVHD发生率少一些（21%），我们研究中亲缘全相合21.7%，将近40%发生II-IV的GVHD。文献研究中预处理方案60%采用清髓方案，我们研究均采用清髓方案。上述文献研究的2年OS为41%，2年复发率为43%；我们研究的2年OS为69.6%，2年复发率为21.7%，复发率明显降低。我们该项单中心初步研究加入了ATG以后，相较于该文献主要的获益在于降低了复发率。

结语

总的来看，我们的单中心研究结果表明，预处理方案中加用ATG可能会提高T淋巴细胞肿瘤患者移植的疗效，降低复发率。在异基因干细胞回输之前使用ATG，可以清除供者的淋巴细胞，减少急慢性GVHD的发生。但是，预处理方案中加入ATG是否能够降低复发率、提高无病生存率（DFS），未来还需要随机对照试验（RCT）来证明。

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